Immunitate-erantzun periferikoa modulatzea: LRRK2 eta GBA1 mutazioak

Ikerketa honetan, egileek Parkinson gaixotasunaren bi forma genetiko garrantzitsuenek bakterioen simulazioarekiko erantzun immunean duten eragina aztertzen dute, Parkinson gaixotasunean genetika, ingurumena eta hanturaren arteko lotura potentziala azpimarratuz. Gaur, oso pozik nago artikuluaren egileetako batekin, Rebecca Wallingsekin, Indianapolisko Indiana Unibertsitateko ikertzailearekin, elkartu izanaz.

Becky, ongi etorri podcastera.

Rebecca Wallings doktorea: Mila esker gonbidatzeagatik, Michele.

Michele Matarazzo doktorea: Beraz, ikuspegi orokorretatik hasi nahi nuke. Gai konplexua da hau. [00:01:00] Uste dut gauza hauei buruz eta neuroendekapenaren, hanturaren, erantzun immunologikoaren eta horrelako gauzen arteko elkarrekintzari buruz pixka bat gehiago ulertzen hasi garela. Eta azken urteotan gero eta interes handiagoa dago sistema immunologikoak Parkinson gaixotasunean duen rolean.

Orain, zure ikerketa genetikaren eta immunologiaren arteko elkargune batean dago. Esan al diguzu zerk bultzatu zintuen LRRK2 eta GBA1 mutazioek immunitate-erantzunean nola eragiten duten aztertzera? Eta bereziki kanpoko agente baten eraginaren testuinguruan, kasu honetan bakterio batena?

Rebecca Wallings doktorea: Bai, noski. LRRK2 eta GBA zergatik diren azalduko dut hasteko, Parkinson gaixotasunarekin lotutako bi arrisku-faktore genetiko hauek ezagutzen ez dituzten entzuleentzat. LRRK2 eta GBA aztertzea erabaki genuen, LRRK2 Parkinson gaixotasunarekin lotutako mutazio familial ohikoena delako eta GBA Parkinson gaixotasunarekin lotutako arrisku-faktore genetiko ohikoena delako.

Eta bi [00:02:00] perturbazio genetiko hauek paraleloan aztertu nahi izan ditugun arrazoia da kodetzen dituzten bi proteinen artean funtzionalki konbergente handia dagoela. Eta badirudi sistema immunean oso konbergente direla, bai LRRK2-k bai GBA-k kodetzen duen proteinak, GCase-k. Oso adierazita dago sistema immunean, batez ere zelula mieloideetan.

Eta oso funtzio garrantzitsua dute lisosomen biologian, eta badakigu bai LRRK2k bai GBAk lisosomen funtzioa modulatzen dutela eta haien mutazioek neuronen lisosomen funtzioa asaldatu dezaketela, baina baita garuneko barruko zein kanpoko zelula immuneen testuinguruan ere.

Laborategi gisa, artikulu hau bereziki Malú Tanseyrekin doktorego ondoko ikaslea nintzela egin nuen. Ordutik nire laborategia sortu dut eta orain bera da nire lankidea, eta hori oso zirraragarria da. Oso interesatuta geunden sistema immunitario periferikoak Parkinson gaixotasunean duen rolean, azken bi hamarkadetan gero eta agerikoagoa bihurtu baita [00:03:00] neuroinflamazioa ez dela Parkinson gaixotasunaren kausa soilik, ez baita neuronen heriotzaren eta neurosorkuntzaren azpiproduktu soil bat, baizik eta gaixotasunean laguntzen duela.

Baina hantura hau ez dago nerbio-sistema zentralera mugatuta. Hantura sistemikoa ikusten dugu pazienteengan gure eredu preklinikoetan. Eta artikulu honen aurretik pilatu genituen datuetan, Sydneyko Unibertsitatearekin lankidetzan Nicolas Dzamkoren laborategian, aurkitu genuen LRRK2 edo GBA1 mutazio hauek zituzten pazienteen PBMCek estimulazioarekiko erantzun desberdin hauek zituztela, beren erantzun immuneei eta lisosomen biologiari dagokienez.

Baina hasierako datu horietan, erantzun immunitario fisiologiko gutxiago bat aztertzen ari ginen, funtsean PBMC hauek pazienteengandik hartzen, laukian jartzen eta zitokina ezberdinekin tratatzen ari ginelako. Eta hori modu bikaina da, noski, sistema immunitarioa estimulatzeko eta aktibatzeko.

Baina fisiologikoki garrantzitsuago diren immunitate-estimulatzaile batzuetara igaro nahi genuen [00:04:00], benetako munduko bakterioak, benetako munduko birusak nahi genituen zentzuan, eta pazienteen immunitate-zelulek nola erantzuten dieten ulertu. Uste baitugu Parkinson gaixotasunak ingurunearen eta geneen arteko elkarrekintza bat duela arriskuen garapenari dagokionez.

Beraz, ulertzea nahi dugu nola eragiten dieten mutazio genetiko hauek egunero aurkitzen ditugun ingurumen-patogenoekiko erantzun immunologikoari. Orduan, zergatik pseudomonas aeruginosa bereziki? Aeruginosa zer den ez dakitenentzat, lurzoruan eta uretan oso ohikoa den bakterio oportunista da.

Ospitaleetan jendeak hartuko dituen infekzioen iturri handia ere bada. Ez dago nahitaez Parkinson gaixotasuna bakterio honekin lotzen duen datu epidemiologikorik, zenbat eta gehiago egon horren eraginpean, orduan eta arrisku handiagoa izango duzula Parkinson gaixotasuna hartzeko. Baina gure laborategietako azken urteotan lortutako datuei esker, aurkitu dugu, batez ere LRRK2 mutazioekin, [00:05:00] pseudomonas aeruginosa ematen baduzu, esaterako, LRRK2 knock bat Parkinson gaixotasunaren sagu-eredu preklinikoan, sagu hauek eta haien sistema immunologikoak bakterio hau kudeatzeko modua funtsean desberdina dela, nik esaten dudan bezala, sei beltz motako sagu basati batek bakterio hauei erantzuteko moduarekin alderatuta. Beraz, ulertu nahi genuen, ados, hauek pazienteengan ere ikusten ditugula?

Michele Matarazzo doktorea: Harrigarria. Informazio asko da hori. Eta oso interesgarria da, zure laborategian lanean aritu zarelako eta Tansey doktorearen laborategian sistema immunologikoan lanean aritu delako, ez bakarrik hantura aztertzeko urratsa emanez, baizik eta zelula immunologikoek erronka bati, kanpoko erronka bati eta gure mundu errealean dagoen kanpo erronka bati nola erantzuten dioten ere. Ezta? Beraz, uste dut oso ikuspegi interesgarria dela. Eta orain hitz egin iezadazu testuinguruari buruz. Goazen ikerketara. Hitz egin dezagun diseinuari buruz. Beraz, LRRK2 mutazioak dituzten pazienteak GBA1 mutazioarekin, idiopatikoa [00:06:00] PD, kontrol osasuntsuak sartu zenituen.

Emaitzei ekin aurretik, azalduko al zenuke laburki nola hautatu ziren talde hauek eta zer alderatu nahi zenuen haiekin?

Rebecca Wallings doktorea: Bai, ez, erabat. Beraz, jakina, ikerketa honetarako beren PBMCak emateko borondatez eman ziren pertsona hauek adinaren eta sexuaren arabera bat datoz. Badakigu adin desberdinetan immunitate-erantzun desberdinak daudela eta gizonezkoen eta emakumezkoen artean ere desberdinak direla. PBMC hauek, bereziki, Michael J. Fox Fundazioak finantzatutako lankidetza batekin lortu ziren, Columbiako Unibertsitateko Roy Alcalayrekin eta Tel Avivekoekin. Eta Bartzelonako ospitale klinikoko Alicia Garridorekin. Pertsona hauek bereziki bilatu ziren LRRK2 mutazio baten edo GBA mutazio baten presentziagatik edo Parkinson gaixotasuna duten eta mutazio ezagunik ez duten pertsonengatik.

Bazterketa irizpide batzuen artean, gaixotasun autoimmune bateratuak zituzten pertsonak zeuden, noski, hori nahasmen handia izango zelako gure ikerketa motarentzat. Eta [00:07:00] errezeta bidezko antiinflamatorioak hartzen zituzten pertsonak ere baztertu behar izan genituen. Sistema immunologikoa modulatuko zuen edozer gauza baztertu behar izan genuen, noski, hori nahasmen handia izango zelako eta gure datuak interpretatzeko gaitasuna oztopatu egingo zuelako. Lan hau sei urteko prozesu baten emaitza da, hainbat neurologorekin lankidetzan arituz, pazienteei PBMCak emanez, eta Sydneyko Unibertsitateko Nicolas Dzamkorekin lankidetzan arituz. Proiektu honen hainbat fasetan zehar, PBMC hauek biobankuan gordetzeko, kriokontserbatzeko eta gero Floridako Unibertsitatera edo Sydneyko Unibertsitatera bidaltzeko protokoloa optimizatzen ari ginen, lan hau egiten ari zenean, PBMC hauek krioberreskuratu eta gero ex vivo analisiak egin ahal izateko. Uste dut hori izan dela denbora luzez arlo honetan abiadura mugatzen duen urratsa. PBMC-ak [00:08:00] ez dira beti oso ondo krioberreskuratzen, batzuetan ez dituzu oso ondo kriokontserbatzen. Protokolo hau optimizatu behar izan genuen PBMC-en etekin eta bideragarritasun handia krioberreskuratzeko. Eta horrek berak urte batzuk behar izan zituen ondo egiteko eta ziurtatzeko analisi hauek bi institutu ezberdinetan paraleloan egin ahal genituela eta fenotipo berdinak ikusteko gai ginela, elkarren aurkikuntzak errepikatzeko gai ginela. Beraz, artikulu hau benetan maitasun lan bat izan da.

Michele Matarazzo doktorea: Bai. Orain, emaitzetan sartu aurretik, zer espero zenuen? Eta batez ere galdera agian da, espero zenuen LRRK2 eta GBAren artean emaitza berdinak izatea edo dagoeneko uste zenuen desberdintasunik izatea.

Rebecca Wallings doktorea: Galdera ona da hori. PBMC hauekin testuinguruan jartzeko, plaketan jarri genituen eta gero ibilgailu batekin edo pseudomonas aeruginosa-rekin tratatu genituen. Baina gero, LRRK2 kinasa domeinua edo GCasa jarduera handitzen duela ezagutzen den konposatu jakin bat helburu duten konposatu ezberdinekin ere tratatu genituen.

GBA mutazio hauekin, GBA geneak kodetzen duen GCase entzimaren jarduera gutxitzen da. Beraz, tratamendu desberdin hauei dagokienez, behatzen ditugun fenotipo guztiak edozein direla ere, uste genuen tratamendu hauek hobetuko zituztela. Eta espero genuena aurreko artikuluetan jakinarazi zen Matt Lavoie-ren taldeak, oraindik Floridako Unibertsitatean dagoenak, hau jakinarazi duen taldeetako bat denak, LRRK2 mutazioek GCase jarduera modulatzeko gai direla erakusten duena.

Beraz, GBA1 mutaziorik ez duten baina LRRK2 mutazioa duten pertsonengan, badirudi GCase jarduera aldatua ere badagoela pertsona hauetan. Beraz, zalantzarik gabe, badago nolabaiteko konbergentzia eta gurutzaketa bi proteina hauen artean, lisosoman zehazki. Beraz, guztiz aurreikusten genuen sendagai hauen tratamenduek fenotipoak hobetuko zituztela paziente talde desberdinetan ere.

Michele Matarazzo doktorea: Eta emaitzetan sartu aurretik, metodoetan pixka bat geratuko naiz hemen, oso interesgarria delako. Ikusi dudan gauzetako bat [00:10:00] da LRRK2 guztiak mutazio bera zutela, G2019S, GBA1ean mutazio mota desberdinak zeuden bitartean.

Uste duzu horrek aldakortasun bat dakarrela, mutazio desberdin horiek ez baitute GCasaren jarduera maila berean murrizten?

Rebecca Wallings doktorea: Bai. Bete-betean asmatu duzu. Noski. Beraz, esan duzun bezala, LRRK2 mutazioekin G2019S eramaile guztiak izan ahal izan genituen. LRRK2 mutazio guztien artean ohikoena den mutazioa da. Beraz, zentzuzkoa zen G2019S asko izan ahal izatea. Zoritxarrez, paziente-populazioekin lan egiten duzunean, daukazunarekin lan egin behar duzu.

Eta zoragarria izango zen GBAko pazienteak haien GBA mutazio espezifikoaren arabera estratifikatu ahal izan bagenitu. Izan ere, arrazoi duzu, GBA mutazio hauek GCasaren jarduera gutxitzen dute erritmo ezberdinetan. Eta aldakortasun handia ikusi genuen gure GBAko pazienteetan, eta uste dugu batez ere haien GBA mutazio desberdinengatik dela.

Baina zoritxarrez, paziente hauekin izan genuen amaierarekin, ez genuen nahikoa ahalmen mutazio bakoitzeko estratifikatzeko [00:11:00]. Ikerketa etengabeak horretan oinarrituko dira, nire eta Maluren laborategiaren ardatz nagusi bat ulertu nahi baitugu, erantzun immune desberdin hauek nola eragiten duten Parkinson gaixotasunean ikusten dugun heterogeneotasunean ulertzen saiatzen ari baita, bai zentzu klinikoan, bai zentzu patologikoan.

Beraz, erabat ulertu nahi dugu zer egiten ari diren mutazio desberdin hauek, uste baitugu erantzun desberdinak egongo direla, batez ere sistema immunologikoan, dudarik gabe.

Michele Matarazzo doktorea: Ados. Zuk eta zure taldeak argitaratutako ikerketa gehiagoren zain gaude. Orain, honen emaitzetara goaz. Zer gertatu zen GBA1 mutazioa eta erantzun immunologikoa aztertu zenituenean?

Rebecca Wallings doktorea: Saiatuko naiz laburbiltzen eta nabarmentzen. Izan ere, ziur nago artikulu hau irakurri duzunean aurkikuntza asko daudela. Hainbat talde desberdin, hainbat tratamendu desberdin, hainbat zelula immune mota desberdin ditugu. Irakurketa desberdinak aztertzen ari gara. Emaitza asko dituen artikulu bat da, beraz, nabarmenekin jarraituko dut.

Aurkitu genuen gauzetako bat ez zen hain harrigarria izan [00:12:00] behaketa bat izan zen, bereziki GBA Parkinson PBMC-ei dagokienez, pseudomonas aeruginosarekin tratatu genituenean, zitokinen jariaketa handitu zuten ingurunean. Beraz, pseudomonas aeruginosarekiko hanturazko erantzun handiagoa izan zuten.

Ez zen hori izan ikusi genuen gauzarik harrigarriena, Parkinson gaixotasunean hantura-aurkako erantzuna areagotu egiten dela iradokitzen duten literatura asko baitago. Hantura areagotu egiten da. Garunean ikusten dugun neuroinflamazioan eta ondorengo neuroendekapenean eragina izan dezake.

Beraz, hori ez zen oso harrigarria izan. Are harrigarriagoa izan zen LRRK2 pazienteengan zitokinen jariapen-fenotipo gehiegi ez ikustea. Izan ere, zitokina batzuetan, TNF eta IO 10-rekin, ia jaitsiera bat izan zen LRRK2-ek zitokinekin jariatzen zuten erantzunean. Agian horri buruz hitz egingo dut geroago, aurkikuntza hauen [00:13:00] ondorioei buruz galdetzen duzunean. Beraz, badirudi LRRK2 eta GBA oso modu ezberdinean erantzuten ari zirela, eta hori bera harrigarria izan zen, badakigulako LRRK2 eta GBA bide oso antzekoetan bat egiten dutela, baina ez dirudite modu berean erantzuten ari, behintzat pseudomonas aeruginosa-ri.

Beraz, hori berez oso interesgarria zen. Emaitza ez zen harritzekoa ere izan GCasaren jarduera handitzeko erabiltzen ari ginen konposatuak ez zirudien benetan eragin handirik izan GBAko pazienteengan. Zitokinen erantzun aldatuak ikusi genituen. GBAren menpeko fosforo RAB10 aldatua ikusi genuen, LRRK2ren kinasa substratu bat dena.

Beraz, badirudi GBAk LRRK2 jarduera aldatzen ari dela nolabait zelula immune hauetan. Baina GCase aktibatzailea eman diegunean, ez dugu erantzun handirik ikusi. Eta hori zergatik gerta daitekeen eztabaidatzen dugun gauzetako bat da beste lisosoma-entzima batzuek erantzun konpentsatzaile bat eman dezaketela [00:14:00] GCase jarduera honek eragindako disfuntzio lisosomalaren aurka egiteko, eta gero, GCase aktibatuz, ia sabai efektu batera iristen dela. Lisosomak dagoeneko hasi direla konpentsatzen eta zoriontsuago mantentzen. Beraz, GCase aktibatzaile honen presentziak ez du hainbeste egiten.

Benetan interesgarria izan zen LRRK2 mutazioa, LRRK2 mutante PBMCak, hartu eta GCase aktibatzailearekin tratatu genituenean, erantzun desberdin dezente ikusi genituela. MHC2 espresioaren igoera ikusi genuen monozito azpimota desberdinen mintz plasmatikoan.

Eta entzuleentzat, MHC2 saguaren geneari buruz ez dakitenentzat, baina HLA-DR gizakietan. Antigeno aurkezle konplexua da, antigeno aurkezle zeluletan aurkezten dena. Eta, egia esan, honen igoera ikusi genuen LRRK2 mutante garraiatzaileak diren PBMCak GCase aktibatzaile honekin tratatu genituenean.

Eta zergatik gerta daitekeen hori aztertzen dugu [00:15:00], LRRK2 gaixoengan lisosomen disfuntzioa dagoelako, GCase aktibatzaile honen presentziak sistema hori martxan jartzen du eta lisosoman prozesatzen ari diren antigeno desberdin hauek, ondoren mintz plasmatikora igo eta T zelulei aurkezteko aukera ematen du.

Uste dugu horrek sistema hori martxan jartzen duela. Beraz, LRRK2-n hori ikusi ahal izan genuela, baina GBA-k ia sabai efektu hori izan zuela, eta ezin izan genuen behatu, oso interesgarria izan zen. Izan ere, bi proteina hauen artean komunikazio gurutzatu oso konplexua dagoela erakusten du, eta batez ere mutatuta daudenean, hori guztiz aztertu behar da nondik ari diren ulertzeko eta zergatik LRRK2-ri GCase aktibatzaileekin erasotzeak gauza bat egiten duen, baina ez duen gauza bera egiten GCase gutxiago duten GBA mutazioekin.

Behaketa arraroa izan zen eta oraindik burua urratzen ari gara horregatik.

Michele Matarazzo doktorea: Bai. Uste dut honek ideia berrietarako eta proiektu berriak abiaraziko dituzten hipotesi berrietarako eremua irekitzen duela. Eta, egia esan, oso argi azaldu duzu nola GBA eta LRRK2 Parkinson gaixotasunarekin gehienbat lotuta dauden geneetako bat diren, baina ikuspuntu kliniko batetik, banaka, Parkinson idiopatikotik bereiztezinak diren. Baina talde mailan, badituzte desberdintasun batzuk. Eta, adibidez, badakigu GBA-k fenotipo ez-motorra desberdina dutela. LRRK2 funtsean kontrakoa da ikuspuntu ez-motorretik, apur bat hobeto moldatzen dira.

Beraz, uste al duzu immunitate eta hanturazko ikuspuntutik ikusten dituzun desberdintasun hauek fenotipoarekin zerikusia dutela, alde batetik. Eta, gainera, ez dira soilik fenomenologiaren ikuspuntutik desberdinak, baizik eta LRRK2 duten pertsonen garunari erreparatzen badiozu ere, adibidez, alfa sinukleina agregazio kopuru txikiagoa edo txikiagoa izan ohi dute PD idiopatikoarekin edo GBA-PD-rekin alderatuta, non sinukleina proteina agregatu nagusia dela uste den [00:17:00] eta alfa sinukleina ereiteko analisiarekin egindako datu berriei erreparatzen badiezu, kopuru apur bat handiagoa izango duzu Parkinson gaixotasun idiopatikoarekin eta GBA mutazioarekin alderatuta. Beraz, uste duzu patologikoak eta fenomenologiak zerikusia dutela hemen erantzun immunean ikusten dugunarekin.

Rebecca Wallings doktorea: Noski. Jakina, oraintxe bertan, esango dudan guztia hipotesi bat da. Espekulazioa da, noski. Beraz, beste artikulu bat, artikulu honen lehen egilea Julian Mark doktorea izan zen, garai hartan Maluren laborategian doktoregoko ikaslea zena, eta ohorea izan nuen gainbegiratzea, berarekin doktorego ondoko gisa nengoelako.

Beste artikulu bat zuen, artikulu hau baino pixka bat lehenago argitaratua. Ez genuen LRRK2 edo GBA mutaziorik artikulu honetan. Parkinson idiopatikoa zuten pazienteak genituen, baita RBD zuten pertsonak ere. Beraz, REM loaren nahasmendu konduktuala talde prodromiko moduko bat bezala. Eta gero kontrol neurologikoki osasuntsuak. Eta antzeko paradigma esperimental mota bat egin genuen esperimentu honetan [00:18:00] bereziki, ez genuen bakterio bat erabili, zitokinak erabili genituen sistema immunologikoa estimulatzeko.

Baina Julianek egin zuena Parkinson gaixotasuna zuten pertsonak estratifikatzea izan zen, Parkinson goiztiarra zuten ala ez kontuan hartuta estratifikatu zituen. Beraz, azken bost urteetan diagnostikatu zitzaizkien, edo Parkinson gaixotasun moderatua zuten. Beraz, 10 urte baino gehiago zeramatzaten Parkinson gaixotasunarekin.

Beraz, progresio klinikoaren fase desberdin batean zeuden. Eta aurkitu zuena da, behintzat, zelula immune hauek zitokinak jariatzen zituzten moduari dagokionez, korrelazio oso ona zegoela sortzen ziren zitokinen kopuruaren eta pertsona hauen UPDRS puntuazioen artean.

Beraz, badirudi zenbat eta disfuntzio immunologiko gehiago egon, orduan eta sintoma kliniko motor gehiago aurkezten zituztela pertsona hauek. Eta hori sistema immunologikoaren beraren desberdintasunengatik gertatzen da, edo adin apur bat desberdinak dituztelako da? Izan ere, jakina, Parkinson gaixotasun moderatua zuten pertsonak [00:19:00] apur bat zaharragoak ziren, jakina, Parkinson gaixotasun goiztiarra zutenak dira.

Motorren progresioaren eta neurogenerazioaren eta gaixotasunaren progresioaren areagotzearen azpiproduktu bat izan al zen, nolabait sistema immunitarioari eragiten ziona? Oraindik ez gaude guztiz ziur, baina badirudi erantzun immunitarioaren aldaketek nolabaiteko korrelazioa dutela behatzen ditugun fenotipo kliniko hauekin. Eta guztiz uste dugu hori gertatuko dela pazienteen mutazio desberdinak aztertzen ditugunean ere.

Beraz, GBA edo LRRK2 mutazioak dituzten pertsonak baditugu, aurreikusten dugu erantzun immunologiko oso desberdinak ikusiko ditugula egoera genetikoaren eta gaixotasunaren egoeraren arabera. Eta datozen hilabeteetan nire laborategian hasiko dugun beste proiektu bat da zahartzen ari den sistema immunologikoaren markatzaileak ulertzen saiatzen ari garela, zahartzen ari den sistema immunologikoa deskribatzeko modu zalantzazkoa dirudiena, baina funtsean oso interesatuta gaude immunoseneszentzian eta zelula immunologikoen agortzean eta [00:20:00] paziente batzuengan erantzun immunologikoa erreprimituta dagoela dioen ideia honetan. Eta fenotipo hauek aztertuko ditugu LRRK2 mutazio desberdinetan, GBA mutazioetan, Parkinson gaixotasun idiopatikoan, gizonezkoetan eta emakumezkoetan, fenotipo immunologiko desberdin hauek progresio kliniko eta patologikoarekin nola korrelazionatzen diren ulertzen saiatzeko, baita heterogeneotasun horretan nola laguntzen duten ulertzeko ere.

Michele Matarazzo doktorea: Ondo da, lan asko egiten ari da. Emaitzek erakusten duten gauzetako bat da mutazio genetikoek ere sistema immunologikoak patogeno bati nola erantzuten dion moldatzen dutela. Zer uste duzu esaten digula honek infekzioen edo ingurumen-esposizioen zereginari buruz Parkinson gaixotasunean?

Rebecca Wallings doktorea: Uste dut horrek erakusten duela geneen eta ingurunearen arteko elkarrekintza bat dagoela, batez ere Parkinson gaixotasuneko sistema immunologikoari dagokionez. Uste dut LRRK2 adibide bikaina dela LRRK2 mutazioak ez direla %100ean sarkorrak azpimarratzeko.

Eta badakigu LRRK2 [00:21:00] mutazioak hainbat infekziorekin eta beste hanturazko gaixotasunekin lotuta daudela, hala nola Crohn gaixotasuna eta kolitis ultzeragarria. Oso ondo aztertu da tuberkulosiaren arloan. Badakigu LRRK2 funtzionalki erantzun immuneen eta infekzio ezberdinen aurrean dauden erantzunen arduraduna dela. Eta uste dut hori berez ebidentzia handia dela infekzioek eta ingurumen-hanturazko eragile hauek Parkinson gaixotasunean duten zeregina iradokitzeko.

Baina baita ere, uste dut datu epidemiologikoei erreparatzen badiegu, adibidez, Espainiako gripeari, non ikusten dugun hori gertatzen ari zenean Parkinson gaixotasuna diagnostikatu zitzaien pertsonen kopurua izugarri handitu zela hurrengo urteetan, eta horrek iradokitzen du infekzio kronikoen eta ondorengo hantura kronikoaren eraginpean egoteak benetan predisposatzen dituela dagoeneko arriskuan dauden pertsonak, agian genetikoki Parkinson gaixotasuna izateko, atalase hori gainditzera eta Parkinson gaixotasuna garatzera eta diagnostiko kliniko hori jasotzera.

Michele Matarazzo doktorea: [00:22:00] Bikain. Orain, aurrera begira, etorkizunerako lanean ari zaren proiektu batzuk aurkeztu dituzu dagoeneko. Zeintzuk dira, zure ustez, lan honen ondoren jorratu beharreko hurrengo galdera nagusiak?

Rebecca Wallings doktorea: Ez, inola ere ez. Nire laborategiak eta Maluren laborategiak ere gehien arreta jartzen duten gauzetako bat sistema immunologikoa nola zuzendu da, baita norengan eta noiz ere. Julianen beste artikulu bat aipatu dut, non RBD duten pertsonak aztertu eta Parkinson gaixotasun goiztiarra edo moderatua duten pertsonekin alderatu genituen.

Eta ikusi genuena oso interesgarria izan zen eta benetan aldatu zuen Parkinson gaixotasunean hantura ikusteko modua. Aurkitu genuena da RBD duten pertsonek immunitate-erantzun hiperinflamatorio mota hau zutela immunitate-aktibatzaile desberdinekiko. Baina gero, RBDtik Parkinson goiztiarra eta Parkinson moderatua zuten pertsonak eta haien PBMC immunitate-erantzunak aztertzera joan ginenean, ia hiperaktibazio mota hau izan zen [00:23:00], eta ondoren ondorengo zapalkuntza mailakatu hau, non RBD-n immunitate-sistemaren aktibazio izugarria duzun.

Baina RBDtik Parkinson goiztiarreko Parkinson moderatura igarotzean, gero eta gehiago zapaltzen da. Eta hori oso harrigarria izan zen, uste baitugu arlo askok hantura hiperaktibo den zerbait bezala ikusten dutela. Handitu egiten da. Zapaldu behar den zerbait da.

Isilarazi egin behar da. Horregatik, bigarren faseko entsegu klinikoetara iritsi diren terapia kliniko askok ikuspegi antiinflamatorio eta inhibitzaile mota hau hartu dute. Baina entsegu kliniko horietako batek ere ez du emaitza itxaropentsurik eman. Uste dut, eta nire laborategi osoko hipotesia da hantura modu okerrean aztertu dugula. Badirudi Parkinson gaixotasuna baino lehenagoko urte prodromikoetan, bai, hantura sistemiko kronikoa gertatzen ari dela. Baliteke erantzun immune hiperinflamatorioak egotea. Baina gauza bat gertatzen da [00:24:00] giza gorputzean, hantura kronikoaren aurrean orokorrean. Baina gero, zahartzen ari den sistema immunologikoarekin konbinatzen baduzu, naturalki, zahartzen garen heinean, gehiago zapaltzen da.

Sistema immunologikoa egokituko da. Beti saiatuko da bere erantzunak aldatzen ostalariaren kaltea saihesteko. Hori baita bere lehentasuna, ostalaria babestu nahi du, ezta? Beraz, hantura kroniko honekin bonbardatzen bada, urteetan zehar hiperaktibazio hori dago, denborarekin sistema immunologikoa egokituko da eta bere burua zapalduz konpentsatuko du.

Eta nire ikerketaren zati handi bat Malurekin egindako doktorego ondoko tesia da, eta orain nire laborategian lanean ari naiz. Iradokitzen du Parkinson gaixotasuna duten pertsonengan sistema immunologikoaren zapalkuntza egon daitekeela, eta hori esaten dudanean, batzuek pixka bat arraro begiratzen didate eta galdetzen didate: zer esan nahi duzu?

Ez da hori azken 10-20 urteetan arloak esaten ari dena, baina badirudi Parkinson gaixotasuna duten pertsonen sistema immunologikoak ezintasuna duela hantura konpontzeko, eta horixe da arazoa. Oinarrizko fasean hantura kroniko maila baxuko bat dagoela dirudi, beti presente dagoena [00:25:00], baina gero infekzio batekin jotzen badituzu, zitokinen aktibazioa, edozein dela ere immunitate-erronka, badirudi ia ezintasuna dagoela erantzuteko eta ondorengo hantura konpontzeko, eta horrek esan nahi du hantura kronikoa hor geratzen dela. Denbora luzez. Beraz, dagoeneko potentzialki ahulduta dagoen sistema immunologiko bat zapaltzen saiatu beharrean, nire laborategiaren ikuspegia eta ulertzen saiatzen ari gara ea hau modu terapeutikoki garrantzitsua den Parkinson gaixotasunean bideratzeko, baina benetan nahi dugu, ez dut esango sistema immunologikoa aktibatu, baizik eta sistema immunologikoa gaztetu.

Saiatu homeostasi egoera batera itzultzen, non immunitate-erronkei askoz gazteagoa zenean bezala erantzuteko gai den, uste dut hori dela deskribatzeko hitza.

Michele Matarazzo doktorea: Beraz, hiperinflamazio fase hori leiho gisa erabili beharrean, geroago ez zapaltzea da helburua.

Rebecca Wallings doktorea: Bai. Beraz, hau da zalantzan jartzen den unea, noiz [00:26:00] zuzenduta gauden eta nola zuzenduta gauden. Beraz, modua, eta hau deskribatzeko modu sinplifikatuegia da, baina buruan dudan modua Parkinson gaixotasuna izateko arriskuan dauden pertsonen sistema immunologikoa zuzenduta gaudela da, hau da, hantura kroniko hau eragiten duen hiperaktibazio hori dagoen fase prodromikoak.

Pertsona horietan, zentzuzkoa da sistema immunologikoa zapaltzen saiatzea, hantura kroniko hori kendu nahi baitugu. Baina badirudi, gutxienez nire ikerketaren testuinguruan, oraintxe bertan nire ikerketaren fokua LRRK2 mutazioetan izan dela. Beraz, hau beste mutazio genetiko batzuekin edo Parkinson idiopatiko edo esporadikoekin erlazionatuta dagoen ala ez, oraindik ez gaude ziur.

Baina badirudi gutxienez nire laborategian aztertzen ari garen LRRK2 mutazioekin, Parkinson gaixotasuna agertzen denean eta sintoma klinikoak daudenean eta diagnostikoa jasotzen dutenean, badirudi sistema immunologikoak fenotipo inhibitzaile mota hau duela.

Beraz, baliteke pertsona horiekin hanturaren aurkako ikuspegi kentzaile hori erabiltzen saiatzea [00:27:00] ez litzateke egokia izango, terapia alternatibo bat probatu beharko litzateke sistema immunologikoa egoera onean berriro funtzionatzeko, ez dut esan nahi jarduera handituz. Ez baitago dagoeneko disfuntzionala den jarduera eta sistema immunologikoa handitu nahi, laguntza.

Hori da. Bai.

Michele Matarazzo doktorea: Ados. Becky, mila esker. Eremu honetan interesa duen kliniko edo ikertzaile batek zure ikerketatik eta zure lanetik ateratzea nahi duzun mezu bat aukeratu beharko bazenu, zein izango litzateke?

Rebecca Wallings doktorea: Jendeak ulertzea nahi dut sistema immunologiko periferikoa Parkinson gaixotasunaren eragile dela. Gure ikerketa askok iradokitzen dute Parkinson gaixotasunean eta beste gaixotasun neurogeneratibo batzuetan hantura sistemikoa dela etiologikoki garrantzitsua. Ez da NSZ barruko neuroinflamazioa bakarrik, garunetik kanpo ere gertatzen da, eta uste dut horrek ondorio terapeutiko potentzialen bide oso bat irekitzen duela.

Garunetik kanpoko sistema immunologikoa askoz errazagoa da [00:28:00] helburu gisa hartzea. Garuneko sistema immunologikoa helburu gisa hartu beharrean, sistema immunologiko periferikoak gaixotasun hauetan nola laguntzen duen eta nola helburu izan dezakegun gaixotasunaren testuinguruan ulertzen saiatzen bagara, uste dut terapia askoz eskuragarriagoak irekiko direla.

Michele Matarazzo doktorea: Beno, Becky, mila esker gaur nirekin bat egiteagatik. Eztabaida polita izan da, oso gai garrantzitsua eta gaizki jorratu eta ulertu bati buruz. Esango nuke. 

Rebecca Wallings doktorea: Mila esker. Plazer bat izan da.

Michele Matarazzo doktorea: Ongi da, Movement Disorders Journal aldizkarian argitaratutako Parkinson's Linked LRRK2 and GBA1 mutations modulate the peripheral immune response artikuluaz hitz egin digute.

Beraz, zalantzarik gabe gonbidatzen zaituztet ikustera joan eta entzuteagatik eskerrik asko. [00:29:00] [00:30:00]