Lewy gorputzen gaixotasunetan prodromoen disfuntzio autonomikoa

 Gaur, oso pozik nago hiru aditu bikainekin batera egoteaz, NIHko David Goldstein, zeinaren lana funtsezkoa izan den porrot autonomikoaren eta katekolaminen gabeziaren zeregina sinukleinopatietan definitzeko, porrot autonomiko hutsari buruzko ikerketa garrantzitsuak barne, egoera prodromiko gisa.

David, eskerrik asko gurekin bat egiteagatik [00:01:00].

 Abhimanyu Mahajan, zeinaren azken lanak disfuntzio autonomikoan zentratu den gaixotasun neurodegeneratiboetan biomarkatzaile goiztiar gisa, sinukleinopatia prodromalen ezaugarri autonomikoak aztertzen dituen bere azken ikerketa barne. Abhi, eskerrik asko gaur gurekin egoteagatik.

Abhimanyu Mahajan doktorea: Eskerrik asko, Michele, eta eskerrik asko ni gonbidatzeagatik.

Michele Matarazzo doktorea: Eta Alison Yarnall, geriatriako medikuntzako irakaslea, Lewy gorputzen gaixotasunen ezaugarri kognitibo eta ez-motorren inguruko lanagatik aitortua, Lewy gorputzak dituzten dementzia prodromikoei eta fenotipazio ez-motor goiztiarraren inguruko ikerketa longitudinalak barne. Eskerrik asko, Alison, gaur nirekin egoteagatik.

Alison Yarnall doktorea: Eskerrik asko gonbidapenagatik.

Michele Matarazzo doktorea: Beraz, David, zurekin hasiko naiz. Zure lanak benetan moldatu du disfuntzio autonomikoa sinukleinopatien adierazpen goiztiar gisa ulertzeko dugun modua. Zein ebidentzia kliniko edo biomarkatzailek babesten dute disfuntzio autonomikoaren presentzia Lewy gorputzen gaixotasunen fase prodromalean?

David Goldstein doktorea: Uste dut ebidentzia sendoena bihotzeko neuroirudi sinpatikotik datorrela. [00:02:00] Ez nahitaez I-123 MIBG-rekin, mundu osoan erabiltzen dena baita. Eta geroago pixka bat gehiago sakondu dezakegu horretan, behar izanez gero. Baina fluorodopaminaren bidez, [18F]fluorodopamina PET eskaneatzea, NIH-n aspaldi garatu nuena, eta 30 urte baino gehiagoz erabili dudana.

Hasierako txostena 1997an argitaratu zen New England Journal of Medicine aldizkarian, eta txosten horretan lehen aldiz deskribatu genuen Lewy gorputzen gaixotasunen (Parkinson gaixotasunean gertatzen den porrot autonomiko hutsa) eta Lewy gorputzik gabeko sinukleinopatiaren (Shy-Drager sindromea) arteko bereizketa, sistema anitzeko atrofia deitu zitzaiona.

Azken hiru hamarkadetan zehar, post mortem baieztatu dugu bihotzeko norepinefrina aztertuz. Eta ez dago zalantzarik Lewy gorputzen gaixotasunetan bihotzeko noradrenergiko gabezia sakona dagoela [00:03:00]. Eta, oro har, ez dago sistema anitzeko atrofian.

Beraz, biomarkatzaile honek ez zituen baldintzak bereizi bakarrik, baita post mortem neurokimikaren bidez balioztatu ere. Noski, orduan sortzen da galdera, noiz gertatzen da hau? Eta denbora asko behar izan zuen horrek, baina orain nahiko argi dago gutxienez gorputzeko lehen sinukleinopatia zentralen forma deritzonean, eta geroago aztertuko dugu.

Baina gutxienez gorputzaren lehen forman, ez dago zalantzarik bihotzeko lesio sinpatiko hori parkinsonismoaren edo disfuntzio kognitiboaren aurretik datorrela, Lewy gorputzak dituen dementziaren kasuan bezala. Fluorodopaminaren bihotzeko emaitzak ere baieztatu ziren bihotzeko kateterismo bidez, eta erakutsi zen norepinefrina bihotzeko zain-eremuan sartzeko tasa nabarmen murrizten dela Lewy gorputzen gaixotasunetan, eta ez sistema anitzeko atrofian [00:04:00].

Beraz, uste dut lesio autonomikoa kardioselektiboa dela Lewy gorputzen gaixotasunetan. Eta azkenik, beste nonbait sinukleinopatiari buruz zer gertatzen den dago, eta ziur nago larruazaleko biopsiei eta sinukleinaren ereite-jarduerari eta hesteetako eta bagal aferenteen trafikoari eta abarrei buruz hitz egingo dugula, eta nola erlazionatzen diren misterio bat da oraindik.

Eta uste dut hori funtsezkoa dela. Alfa-sinukleina metaketa eta nerbio sinpatikoak erakusten dituzten azaleko biopsiak dituzunean, eta hesteetan egindako analisi batean sinukleinopatia detektatu duzunean, eta bihotzeko nerbio sinpatikoen irudiak egiten dituzunean. Nola daude erlazionatuta? Eta neurri handi batean, inork ez daki.

Michele Matarazzo doktorea: Bai. Benetan prestatu duzu eszenatokia hemen, dagoeneko informazio asko emanez hainbat adierazpen desberdin eta hori neurtzeko modu desberdin askori buruz. Eta Abhi, agian utzi iezadazu hemen sartzen [00:05:00]. Ba al dago domeinu autonomiko espezifikorik, hala nola disfuntzio kardiobaskularra versus digestio-aparatuarena, edo agian gernu-sintomak, maizago anormalak direnak kohorte prodromikoetan?

Abhimanyu Mahajan doktorea: Lehenik eta behin, Goldstein doktoreari ordu batzuetan horri buruz hitz egiten entzun nezake, eta hori izango litzateke inoiz eman dudan denborarik onena. Nire esperientzian, noski, ez dugu NIHn berak garatutako baliabide izugarrietarako sarbiderik, eta egiten saiatzen ari naizenaren zati handi bat kohorte klinikoak aztertzea eta eskalan oinarritutako neurketak aztertzea izan da, gure pazienteen arreta nola informatu dezaketen ikusteko.

Erabili dugun datu-multzoa PPMI izan da, Parkinson's Progressions Markers Initiative, eta dakigunez, datu-iturri aberatsa da pazienteei, Parkinson gaixotasun prodromikoa duten subjektuei buruz. Jakina, iraganean beste datu-multzo batzuk ere egon dira, iraganean beste kohorte batzuk.

Uste dut esanez hasi beharko nukeela gai honi buruzko artikulurik onenetako bat 2013an Ron Postuma irakasleak idatzi zuela, non ezaugarri autonomikoak, sintoma autonomikoak [00:06:00] eta ohe ondoko neurketa klinikoak deskribatu zituen, hala nola hipotentsio ortostatikoa 9 paziente inguruko talde batean eta kontrol talde on batean.

Eta adierazi zuen azpidomeinu autonomiko bakoitzeko gutxienez sintoma bat zegoela. Beraz, kardiobaskularrak, gastrointestinalak, genitalak, gernu-sistemakoak, sexualak eta abarrei buruz ari bagara, azpidomeinu bakoitzeko gutxienez sintoma bat deskribatu zuen Parkinson gaixotasun prodromikoa duten paziente hauen zati handi batean eta PPMI-n ere bai. Zaila bihurtzen da, zenbat zuritu nahi duzun tipula, ezta?

Beraz, oso sentikorra izan dadin nahi baduzu eta galdera bat kontuan hartu nahi baduzu, erabilitako eskala SCOPA-AUT izan zen, MDSk balioztatutako eskala bat, eta urte askotan erabili izan da. Eta azpiatal bakoitzak, azpiatal autonomiko bakoitzak galdera anitz ditu. Galdera horietako batean erantzun positiboa hartzen baduzu azpidomeinu bakoitzean, harrigarria da zenbat [00:07:00] ustez gaixotasunean prodromikoak diren eta prodromikoak diren ezaugarri motorren hasieraren arabera definitzen diren paziente horietako asko, noski. Ia guztiek baiezko erantzuna emango dioten gutxienez galdera bat izango dute.

Goldstein doktoreak esan zuen bezala, eragin handiena, behintzat ikertzen ari ginen emaitzarekin, hau da, narriadura kognitibo arina, kardiobaskular autonomikoen sintomak izan ziren, eragin handiena izan zutenak, 5.21eko arrisku-ratio nahiko altuarekin. Baina bai, beste batzuk ere izan ziren.

Michele Matarazzo doktorea: Beraz, uste duzu biomarkatzaile kardiobaskularrak direla sendoenak gaur egun, edo uste duzu gutxiesten ari garela beste domeinu batzuk, hala nola, digestio-aparatuaren edo, demagun, disfuntzio pseudomotorra? Badago ia hitz egiten ez dugun zerbait.

Abhimanyu Mahajan doktorea: Uste dut horrek baduela merezimendu bat. Uste dut zalantzarik gabe biomarkatzaile sendoak garatu direla disfuntzio kardiobaskular autonomikoan. Eta uste dut zenbat eta gehiago jakin, orduan eta gehiago dakigu, orduan eta gutxiago dakigu. Beraz, ez litzaidake harrituko beste azpidomeinu batzuetan biomarkatzaile hobeak garatu eta aurkitzea.

[00:08:00] Jakina da, halaber, pentsatzen ari naizen ikerketa NIH-ko Parkinson gaixotasun prodromikoaz hitz egiteari utzi eta UCL Londresen argitaratu berri den porrot autonomiko hutsari buruzko artikulua aztertzen badugu ere. Kohorte horiek guztiek antzeko istorio bat kontatzen dute.

Beraz, zama autonomiko kardiobaskularrean zentratzen bazara, bai, kognizioarekin lotura bat aurkituko duzu. Feno-bihurketarekin, baita biziraupenean ere, lotura bat aurkituko duzu, baina idorreria, genitalak, gernu-kateterren erabilera, etab., MSArako feno-bihurketarekin lotu dira, adibidez, PD DLBren ordez, ezta?

Uste dut gehiago aztertzen badugu, korrelazio sendoagoak aurkituko ditugula ez bakarrik feno-bihurketa garatzearekin, baizik eta gaixotasun mota espezifiko baterako feno-bihurketarekin ere.

Michele Matarazzo doktorea: Eta Alison, zure ikuspuntua ekartzea gustatuko litzaidake, batez ere Lewy gorputzak dituen dementzia prodromalari eta lehenengo fenotipo kognitiboei buruzko zure lana kontuan hartuta. Nola alderatzen dira sintoma autonomikoak sentikortasunean eta [00:09:00] espezifikotasunean beste markatzaile prodromal batzuekin, hala nola, REM loaren portaera-nahasmendua, sintoma neuropsikiatrikoetan gorabehera kognitiboak?

Alison Yarnall doktorea: Galdetzen diot ea lehenik atzera egin eta Abhik eztabaidatzen ari zena pixka bat hausnartu eta Lewy gorputzekin dugun dementzia prodromikoan dugun esperientziaz hitz egin. Beraz, Lewy gorputzekin dugun narriadura kognitibo arina aztertzen badugu, hemen Newcastlen fenotipo sakoneko kohorteak ditugu, hainbat urtez jarraitu ditugunak eta Alzheimerrarekin dugun narriadura kognitibo arinarekin eta kontrolekin alderatu ditugunak.

Zalantzarik gabe, gure esperientziatik abiatuta, ikusi genuen sintoma autonomikoak maiztasunez jakinarazi zirela, eta hori ohikoagoa zela zahartze normalarekin alderatuta, baina, egia esan, ez zen ohikoagoa Alzheimer motako patologia duten MCI dutenekin alderatuta. Eta berriro ere, Abhik dioen bezala, istorio bera saltzen ari gara.

Urdaileko eta jariatze-sintoma psikomotorrak maiz jakinarazi ziren, baina mota kardiobaskularreko sintoma horiek larriagoak zirela jakinarazi genuen.

Beraz, galdetu didazun galderari helduz, nola alderatzen ditugun sentikortasun eza eta [00:10:00] espezifikotasuna? Sintoma horietako askok sentikortasun handia dute, beraz, ohikoak dira. Beraz, DLB prodromiko kasuen erdietan baino gehiagotan ikusten ditugu, batez ere idorreria edo hipotentsio ortostatikoa, baina espezifikotasun askoz txikiagoa du ikusten ditugun beste markatzaile nagusiekin alderatuta. Beraz, REM loaren portaera-nahasmenduaren presentzia edo dopamina-garraiatzailearen irudi anormalen presentzia.

Eta berriro ere, Abhik aipatutako ikerketara itzuliko nintzateke, Parkinson gaixotasunaren eszenatokia benetan ezarri zuena, HBI aztertuz eta kohorte horri urte batzuetan zehar jarraipena eginez, eta horrek asko lagundu digu. Uste dut Boloniako talde batek egindako lan berriago batzuk ere egon direla, iaz neurologian argitaratu zirenak.

Eta bihurketarako, feno bihurketarako arrisku-erlazioak zeintzuk ziren aztertu zuten. Eta berriro ere, sintoma mota berdinak agertu ziren. Beraz, hipotentsio ortostatiko neurogenikoa, erantzun errege-lausoak, feno bihurketa aurreikusteko arrisku-faktore esanguratsuak.

Michele Matarazzo doktorea: Eta orain zure lan batzuetan agertzen diren [00:11:00] sintoma desberdinei buruz hitz eginez, hasierako ezaugarri ez-motorrak eta progresio-ereduak aztertzen dituzten ikerketak barne, disfuntzio autonomikoa sintoma neuropsikiatriko kognitiboekin batera agertzen da, isolatuta baino. Orain, uste duzu disfuntzio autonomikoa gutxietsita dagoela egungo esparruetan?

Lehenik eta behin, dementziarekin alderatuta, non ibilbide ez-motor nagusiak kontuan hartzen ditugun. Uste duzu ez dugula hainbeste pentsatzen disfuntzio autonomikoan? Era berean, komentatu nahi baduzu, Alison, Parkinson gaixotasun prodromalaren MDS ikerketa irizpideak bezalako esparruei buruz.

Eta beraz, disfuntzio autonomikoa dagoeneko barne hartzen dute. Baina uste al duzu irizpide honek orain ikusten dugun espektroa guztiz jasotzen duela eta gero eta gehiago dakigula, batez ere Lewy gorputzen gaixotasunen mota desberdinak eta fenotipo desberdinak kontuan hartzen ditugunean?

Alison Yarnall doktorea: Bai, uste dut paisaia eboluzionatzen ari dela eta gero eta gehiago aitortzen ari garela. Eta uste dut sakonago aztertzen badugu, hau ikusiko dugula eta maiz ikusten dugula. Uste dut [00:12:00] Bestalde, sintoma horietako asko adineko helduengan ere maiz agertzen direla eta ohikoak direla adinean aurrera egin ahala.

Eta, beraz, zahartzearen eta Lewy gorputzen gaixotasunaren arteko gainjartze hori ere badago.

Michele Matarazzo doktorea: Ongi da, orain diagnostikoetara pasako gara. David, zuregana itzuliko naiz. Noski, denek parte hartu dezakete. Beraz, funtzio autonomikoa ebaluatzeko zein metodo berrik dute etorkizun handiena gaixotasun prodromikoak detektatzeko?

David Goldstein doktorea: Uste dut garrantzitsua dela markatzaile klinikoak eta laborategiko biomarkatzaile objektiboak bereiztea. Hau funtsezkoa da. Beraz, hipotentsio ortostatikoaren kasuan, adibidez, uste dut gutxiegi ordezkatuta dagoela. Neurologoek ez dutelako horretan pentsatzen pazienteak sintomarik ez badu behintzat.

Oso ezohikoa da neurologia klinika batean bizi-zeinu ortostatikoak aldizka neurtzea. Beraz, noski, hipotentsio ortostatikoaren [00:13:00] maiztasuna gutxietsiko duzu sintomen araberakoa bazara. Biomarkatzaileen zalea naiz eta badira fisiologikoak, neurokimikoak, neuroirudi bidezkoak, mikroneuroirudi bidezko biomarkatzaileak, eta guztiak gainjartzen dira Venn diagrama baten moduan.

Fisiologikoari dagokionez, batez ere urpekariaren erreflexuaren eta funtzio neuronal sinpatikoaren indizeei buruz pentsatzen dut. Neurokimikoari dagokionez, katekolaminen eta haien metabolitoen LKE mailetan pentsatzen dut. Ez nago ziur benetan gehiegi hitz egiteko dagoenik katekolaminen eta haien metabolitoen plasma mailetan, esan dezagun, baldintza hauetan, porrot autonomiko hutsa izan ezik. Neuroirudiari dagokionez, PET eskaneatzearen kontuaz hitz egin dugu dagoeneko, eta mundu errealean MIBG SPECT eskaneatzea duzu, horrelako gauzak, bihotza begiratzen. Eta mikroneuroirudiari dagokionez, larruazaleko biopsiak dituzu. Katekolaminen inguruko neurokimikaz gain, noski, sinukleina ereitearen kontua dago, gure ikerketan behintzat aurreikusgarria izan zena ikuspegi longitudinaleko ikerketa batean.

Beraz, hori ere baliotsua da. Nire ustez, biomarkatzaileen domeinu desberdinak daude, eta etorkizunean espero dut behaketa kliniko hutsak alde batera uztea, nire ustez hain sentikorrak eta ez-espezifikoak direlako. Horren ordez, biomarkatzaileen domeinu desberdin hauetan arreta handiagoa jarriko da.

Michele Matarazzo doktorea: Ados, Abhirengana joan aurretik, badakit zerbait gehitu nahi duzula, baina biomarkatzaileei buruz pixka bat gehiago hitz egiten jarraituko dut. Beraz, uste duzu biomarkatzaile hauek gehiago erabili beharko genituzkeela praktika klinikoan, eta bat edo bi esan beharko bazenitu, etorkizunean eragin handia izango dutenak edo eragin handia izango dutenak gure praktika klinikoaren etorkizunean, adibidez, 5-10 urte barru, zein aukeratuko zenuke?

David Goldstein doktorea: Nik algoritmoen bidezko ikuspegi bat hartuko nuke [00:15:00]. Gauza azkarrak, merkeak, seguruak baina behar bezain sentikorrak direnekin hasten zara. Eta uste dut ikuspuntu horretatik bihotz-maiztasunaren aldakortasunaren analisia duzula, batez ere maiztasun-domeinuan.

Uste dut hori dela aurreikuspen-funtzioa aurkitu duguna. Baina badago truke bat, positibo faltsu eta negatibo faltsu asko baitaude eta horrelako gauzak. Horren ondoren, uste dut sinukleinarekin lotutako zerbaitera pasatuko nintzatekeela.

Eta uste dut badakizuela zertaz ari naizen. Eta horren ondoren, uste dut PET eskaneatzea egingo nukeela, garuneko fluorodopa PET eskaneatzea. Eta bihotzeko fluorodopa PET eskaneatzea egin badaiteke. Beraz, merke, sinple, azkar eta segurutik, nork egiten du hori?

Michele Matarazzo doktorea: Bai. Ados. Algoritmoaren ideia gustatzen zait. Oso ideia ona da. Zer iruditzen zaizu Abhiri buruz, eta zer gehitu nahi zenuen biomarkatzaileen eztabaidan?

Abhimanyu Mahajan doktorea: Beraz, Goldstein doktoreak esandakoarekin zerikusirik duen zerbait, nik honi buruz pentsatzen dudan moduan, [00:16:00] uste dut oso garrantzitsua dela biomarkatzaile oso espezifikoak eta oso sofistikatuak izatea patofisiologia ulertzeko. Ez bakarrik patofisiologia, hau guztia nola funtzionatzen duen fisiologia.

Aldi berean, uste dut merezimendu handia dagoela ohe ondoko tratamenduaren onura eta bertan egin dezakeguna ez gutxiestea. Erabat ados nago presio ortostatikoa ere, adibidez, ikerketa hau Cincinnatiko Unibertsitatean egin zen duela urte batzuk. Eta hipotentsio ortostatikoaren neurketa objektiboak ohe ondoan zituzten pazienteak aztertu genituen.

Eta gero hipotentsio ortostatikoaren sintomei buruz galdetu genien. Eta pertsonen % 30 inguruk ez zekien beren odol-presioa ortostatikoa zenik. Garrantzitsua da, ideiarik ez izan arren, sintomarik gabe egon arren, bizitza osoko jarduera okerragoak eta erorketak izateko arriskua handia zela oraindik, ezta? Beraz, pazienteak ez aitortzeak ez du esan nahi eraginik ez duenik. Aldi berean, behintzat nire klinikan, ahalik eta gehien saiatzen naiz odol-presio ortostatikoak lortzeko atalase oso baxua izaten.[00:17:00] 

Sintomen sentikortasun nahiko baxua izan arren, uste dut oso garrantzitsua dela ohe ondoan jasotzea. Parkinson gaixotasunaren beste domeinu batzuetan eta klinikan jarraitutako kohorteetan ortostatismoaren sintomak duen eraginari eta duen eraginari buruz dugun informazio asko SCOPA eta beste eskala batzuetan oinarritzen da. Eta ez bakarrik prodromikoetan, uste dut gaixotasunaren bilakaeraren bidez kognitiboki kalterik gabeko Parkinson gaixotasunaz, Parkinson gaixotasun finkatuaz eta baita DLB aurreratuaz ere ari zarela.

Beraz, gaixotasunaren bilakaera osoan zehar jarraitzen du, eta ez bakarrik Parkinson prodromikoan, eta eragin terapeutikoa izan dezake. Azken gauza bat gehitu nahi nuke: uste dut eskala eta ebaluazio hauek ohe ondoan egiteko gaitasunak lagin handietatik informazioa jasotzeko aukera ematen digula, eta horrek ikusten dugun gaixotasunaren heterogeneotasun batzuk kontuan hartzen laguntzen digu.

Kohorte hauek ahalik eta zehatzenak egiten saiatzen garen arren, oraindik ere heterogeneotasun kopuru handia dago [00:18:00]. Beraz, ohe ondoko ebaluazioak izateak laginaren tamaina handitzen laguntzen digu. Eta, gainera, entsegu klinikoetarako eta klinikari buruz dakigunarentzat orokorgarriagoa egiten du.

Beraz, uste dut disfuntzio autonomikoa ebaluatzeko bi ikuspegi hauek paraleloan funtzionatu behar dutela. Noski, osagarriak dira.

Michele Matarazzo doktorea: Orain, hiruroi galdetuko dizuet zer iruditzen zaizuen ikerketa-biomarkatzaile oso garesti eta altuak erabiltzeari buruz, eta gero ohe ondora jaisteari buruz, errazago eskuragarri dagoen zerbait egiteko. Baina eman dezagun urrats bat gehiago eta hitz egin dezagun etengabeko monitorizazioaz. Pazientearengandik zuzenean urrunetik lor dezakegun zerbait. Zein uste duzu gailu mota hauen lekua etorkizunean, ez bakarrik diagnostikoan, baita paziente hauei zer gertatzen zaien ulertzeko ere, ospitalean gurekin ez dauden ala ez ikerketa-klinikan, Alison.

Alison Yarnall doktorea: Bai, oso zalea naiz honen alde, eta uste dut mundua horrela doala. Erresuma Batuan, 10 urteko plan bat dugu gure NHSrentzat, eta hiru zutabeetako bat [00:19:00] ospitaletik komunitatera, gaixotasunetik prebentziora, etxeko zaintzara igarotzea da. Eta uste dut bide hori dela hizpide ditugun neurri guztietarako, baita beste hainbat neurri pertsonaletarako ere, loa, nekea, mugikortasuna, ibilera, kognizioa ere. Zazpi eguneko epean norbaiten ingurunean neurtzeak esan nahi du ez dugula Parkinson gaixotasunaren eta dementziaren (Lewy gorputzen) parte diren gorabehera intrintsekoak jasoko ez dituen argazkirik. Eta uste dut hori dela nora goazen eta nora goazen.

Eta baliteke klinikoen denbora-zama murriztea. Pazienteen emaitzak denbora errealean ere baditugu, urrunetik aldaketak egin ahal izango genituzke jendea klinikara joan beharrik izan ez dezan. Inklusibitatea ere ahalbidetzen du. Beraz, paziente zaharragoak, ahulagoak, landa-eremuko pertsonak unibertsitate-zentro handien ondoan bizi direnen antzeko arreta jasotzeko aukera izango lukete [00:20:00] bai klinika-eremuan bai ikerketa-eremuan.

Eta uste dut hau dela goazen bidea, eta ziurrenik ez gauza bakar bati erreparatuko diogula, beraz, ez dugu ikuspegi univar bat izango, baizik eta Davidek eztabaidatu zuen algoritmoa batera hartuko dugula. Beraz, ziurrenik neurketa ugari, odol-presio ortostatikoa, bihotz-maiztasunaren aldakortasuna, etab. Eta agian puntuazio bat eta azkarrago, motelago aurrera egiten dutenak eta esku-hartzea behar dutenak bereizteko gai izatea. Uste dut hau dela aurrera egiteko bidea.

Michele Matarazzo doktorea: Bikain. Beraz, hurrengo galdera, hain zuzen ere, arriskuen estratifikaziorako tresna mota hauek erabiltzeari buruzkoa zen, eta agian disfuntzio autonomikoak Parkinson gaixotasuna edo Lewy gorputzak dituen dementzia izateko arriskua duten kohorteetan bihurketa arrisku handiagoa duten pertsonak identifikatzen lagun diezagukeen ala ez.

Beste zerbait gehitu nahi duzu honi buruz? Agian David.

David Goldstein doktorea: PD arriskuaren ikerketa aipatuko dut, arrisku-faktore anitz dituzten pertsonen ikuspegi longitudinaleko ikerketa gutxietako bat baita, biomarkatzaile mota desberdinak gehitzeak zer balio iragarle duen ikusteko [00:21:00]. Uste dut hori dela PD arriskuaren ikerketaren alderdi gakoa, ia bakarra egin duena.

Iragarpena, arrisku-faktoreetan, familia-historian, ametsetan, antzezpen-jokabidean, usaimen-disfuntzioan, ortostatiko intolerantzian eta horrelakoetan oinarrituta dago. Oso sendoak dira. Batez ere konbinatuta. Etorkizunean feno-bihurketari dagokionez, emaitza prediktibo eta pronostikoak nabarmen handitzen dituzte. Baina biomarkatzaileak gehitzen dituzunean, funtsean, ez da arrisku kontua gehiago. Gaixotasuna duzu. Denbora kontua da. Eta uste dut hori izan zela gaixotasun kronikoaren arriskuaren ikerketatik ateratako ikasgai nagusia. Biomarkatzaile horiek arrisku erlatiboa aldatuko dute, ez dakit, bost aldiz edo ehuneko ehunera, funtsean hori da dena. Uste dut etorkizuna, batez ere, bihotzeko [00:22:00] biomarkatzaileak gehitzean dagoela, dagoeneko aipatu ditugun arrisku-faktoreei. Berriro aipatu nahi nuen, urruneko edo online monitorizazioa egiteko ideiari jarraituz.

Ados nago, oso indartsua da hori. Oso indartsua. Eta gehituko nituzke odol-presio jarraituaren neurketak edo odol-presioaren neurketa maiztasuna, anbulatorioko odol-presioaren monitorizazioa, horrelako gauzak. Paziente askok ez baitute sintoma ortostatikorik, baina bai otordu osteko hipotentsioa, eta hori antzeman daiteke.

Uste dut oso garrantzitsua dela pazienteengan jakitea noiz den okerragoa haien hipotentsio ortostatikoa egunean zehar. Askotan goizean okerragoa izaten baita, eta goizean okerragoa bada, ez diozu pertsonari basokonstriktore batekin tratatuko eguneko 24 orduetan.

Urrunetik ebaluatu daitekeen monitorizazio hori izatea, uste dut hori dela etorkizuna.

Michele Matarazzo doktorea: Ondo da, beraz, ikusten dut biomarkatzaileen hiru zaletu handi ditugula hemen, eta hori polita da. Eta uste dut azken mezuan, informazio hau zein erabilgarria den zu bezalako benetako [00:23:00] pazienteentzat, David aipatu zen odol-presioarentzat. Hori kontuan hartu beharko genukeen zerbait da.

Orain, honi buruz hitz egin ondoren, patofisiologiari buruz pixka bat hitz egin nahi dut. Orain, agian Abhi, honi buruzko iruzkinik egin dezakezu, zer irakatsi diezaguke gaixotasunaren fase prodromikoan dagoen disfuntzio autonomikoak Lewy gorputzen gaixotasunen oinarrizko patofisiologiari buruz?

Noski, nahi duzunaz hitz egin dezakezu. Baina gorputza lehenik, garuna lehenik motako eztabaida hau aipatu dugu dagoeneko. Zer iruditzen zaizu honi buruz?

Abhimanyu Mahajan doktorea: Espekulazio basatiak egiteko lizentzia dudan bitartean, dakigunean oinarrituta espekulatu dezaket. Baina Yarnall doktoreak lehenago esandakoari buruzko iruzkin azkar bat. Ezin izan nion %2ko inbidia sentitu saihestu NHSk 10 urteko plana duela horiek txertatzeko aipatu zuenean, esan dezaket gaur egun anbulatorioko odol-presioko monitoreak erabiltzeari buruzko ikerketa programa bat dugula gure zentroan. Eta duela gutxi, gure bi pazientek odol-presioko monitoreak galdu zituzten, eta hori 6,000 dolar izan zen. Eta oraindik ere espero dut hori gure ikerketa aurrekontutik ateratzea. Beraz, hori egiten saiatzen ari gara aipatu ditudan arrazoi guztiengatik. Baina diru-laguntza batetik atera behar da, eta ez gobernuaren finantzaketatik.

Hori askatu ondoren, zure galderara joango naiz. Uste dut ebidentzia arrazoizko ugari daudela, gaixotasun prodromalean ez bada, zalantzarik gabe PD goiztiarrean eta DLB goiztiarrean azpiko patofisiologia zein izan daitekeenari buruz.

Horietako batzuk, lehenik eta behin, sistema kardiobaskularren disfuntzio autonomikoaz eta kognizioaz ari dira. Uste dut aipatzeko errazena garuneko autorregulazioa eta horren narriadura da. Badakit Rymans doktoreak duela gutxi argitaratu zuela gai hau Movement Disorders aldizkarian, baina berrikuspen sistematiko eta metaanalisi oso ona egin zen, non erakutsi zuten korrelazio zuzena zegoela, hain zuzen ere, kausalitatea erakutsi zuten, dosiarekiko sentikorra zelako ere, odol-presio periferikoaren gorabeheren eta garuneko odol-fluxuaren artean hipotentsio ortostatiko neurogenikoa dutenengan. Beraz, funtsean, odol-presioaren [00:25:00] gorabeherak badituzu, garuneko odol-fluxuaren gorabeherak izan ditzakezu, eta horrek azaltzen lituzke ikusten ditugun sintoma kognitibo horietako batzuk.

Duela gutxi MDCPn argitaratu genuen kasu-serie batean, ikusi genuen lau pazientetan odol-presioa jaitsi zela pazientearen zaintzaileak gorabehera kognitiboak jakinarazi baino ordubete lehenago. Beraz, hori da zati bat. Jakina, locus coeruleus gai beroa izan da denbora luzez, eta uste dut azkenaldian gero eta garrantzi handiagoa hartzen ari dela.

Noradrenalina askatzearen bidez, eragina izan dezakezu ez bakarrik funtzio autonomikoetan, baita arreta-sisteman ere. Bide batez, baliteke hau ez izatea Lewy gorputzen nahasteetan espezifikoa, baina zalantzarik gabe Lewy gorputzen nahasteetan sistema kolinergikoa da, eta badakit Yarnall doktoreak kolinergiaren bulkada galerari buruz argitaratu duela. Alfa sinukleina metatzearen gaia, zentralki edo periferikoki izan, beti dago nahasketan, eta ez nago konbentzituta lotura guztiz ikertu denik. Eta uste dut zalantzarik gabe ikertu behar dela. Eta gero, noski, denerbazio sinpatikoa, ezta? Goldstein doktoreak hasieran landu zuena [00:26:00].

Beraz, hau ez da zerrenda osoa. Baliteke horietako batzuk, edo guztiak, patofisiologian parte hartzea. Oso litekeena da hauetako zein den inplikatuta dagoen gaixotasun motaren eta paziente motaren arabera aldatzea. Beraz, uste dut hau guztia ulertu behar dela paziente horrentzat funtzionatzen duen tratamenduaz benetan hitz egin behar badugu.

Michele Matarazzo doktorea: Ados. Beno, Alison eta David, Abhik aipatu zaituzte bere erantzunean. Beraz, zerbait gehitu nahi baduzue honi buruz.

David Goldstein doktorea: Beno, bi galdera funtsezko daude, inoiz erantzunik jaso ez dutenak patofisiologiari dagokionez. Lehenengoa, zerk eragiten du katekolaminen gabezia? Putameneko dopaminaren gabezia izugarria da, % 98koa bezala. Ez dago beste neurotransmisorerik, beste transmisore batzuk ere badaude, noski, tartean direnak, baina ez % 98koa bezalakorik. Zerk eragiten du hori?

Dopamina terminaletan hainbat erreakzio gertatzen dira. Zeintzuk daude gaizki? Emaitza [00:27:00] gabezia maila horretan. Bigarren galdera da, zerk lotzen du katekolamina gabezia Lewy gorputzekin, edo termino modernoagoetan alfa sinukleinopatiarekin?

Zergatik da hori? Tretiakoff-ek duela mende bat baino gehiago deskribatu zuen hori. Lewy gorputzen eta nigralaren despigmentazio-lotura hau, orain dopamina gabezia izango litzatekeena, arazo neurokimikoa, arteko lotura da.

Zein da luzera horren oinarria? Bi galdera horiek dira. Badaukat erantzun bat. Baina orain dena kontzeptu kontua da. Ez da datu argien kontua. Datu argiak baleude, sariak nonahi jasoko nituzke. Ideia bat besterik ez da.

Ideia da katekolaminen gabeziaren kausa, batez ere, katekolaminak besikuletan gordetzeko ezintasuna dela, [00:28:00] besikula-biltegiratze akatsa. Hau, uste dut, denerbazioa baino lehen gertatzen da. Gaixotasun fenomenoa deitzen diot, baina ez hildako fenomenoa.

Eta zerk lotzen du gabezia hau alfa sinukleinarekin?

Uste dut hori aldehido izeneko katekolaminen metabolismoaren produktuetatik datorrela, katekol aldehidoetatik. Dopaminaren aldehidoari DOPAL deitzen zaio. Berez oxidatzen denean, proteina motak oso indartsu oligomerizatzen ditu eta alfa sinukleina agregatzen du. Uste dut hori dela lotura.

Lewy gorputzen gaixotasunak ez dira sinukleinopatiak, zehazki. Alfa sinukleina katekolaminen metabolitoekin elkartzen den gaixotasunak dira, hala nola DOPALekin. Eta ebidentzia prekliniko asko dago eta abar. DOPAL post mortem putamenean pilatzen da, Parkinson gaixotasunean dopaminarekin alderatuta.

Baina eszeptiko bat benetan konbentzitzeko [00:29:00], lotura hori oztopatzen duen ikerketa bat egin beharko zenuke, eta gero erakutsi hori egitean ez duzula gaixotasuna garatzen. Eta hori ez da gertatu.

Michele Matarazzo doktorea: Gainera, galdera da, zergatik gertatu zen hori lehenik eta behin?

David Goldstein doktorea: DOPAL etengabe sortzen ari da. Dopamina etengabe sortzen ari da. Beraz, autotoxinatzat hartzen da. Ez da ingurumen-esposizio mota bat. Ez da gauza genetiko bat. Hau bizitzaren parte da. Etengabe gertatzen da.

Pertsona batzuengan, aldehido hori desintoxikatu ezin baduzu, demagun jaiotzez aldehido deshidrogenasa arazo bat duzula edo aldehido deshidrogenasa jarduera inhibituko duen pestizida baten eraginpean zaudela, horrek homeostasiaren aurkako etengabeko erronka gaixotasun prozesu bihurtzen du.

Hau guztia teorikoa da, baina hori da patofisiologiari buruz pentsatzen dudana.

Michele Matarazzo doktorea: [00:30:00] Bikain. Alison, inplikazio terapeutikoaz hitz egin aurretik, zerbait gehitu nahi al duzu patofisiologiari buruz edo... 

Alison Yarnall doktorea: Bai, eztabaida hauek eta hori guztia entzutea gustatu zitzaizkidan.

Uste dut horrek guztiak Parkinson gaixotasunak, Lewy gorputzen gaixotasunek eta DLBk heterogeneotasun handia dutela adierazten duela, eta agian neurotransmisore desberdinen gabezia erlatibo horiek eragiten dute horretan.

Eta uste dut hurrengo galderara pasatuz, honek dituen ondorio terapeutikoetara jotzen duela. Beraz, agian etorkizunean, biomarkatzaile hauek ditugun mundu ideal honetan, pazientea klinikara sartzen denean, hainbat neurotransmisoreren gabezia zuten ala ez jakin ahal izango zenuen, zein sintoma autonomiko zituzten haien tratamenduak eta tratamendu aukerak definitzeko. Gainera, uste dut ezaugarri autonomikoek gaixotasun prodomalei buruz esan diezaguketenak. Arriskuari eta arriskuen estratifikazioari buruzko ideia bat ere eman diezaguke. Eta horrek entsegu kliniko batera nor aurkezten duzun lagun dezake.

Eta [00:31:00] baliteke azken entsegu klinikoa gaixotasun prodromiko batetik DLB edo PD ageriko bihurtzea eragozten duen zerbait izatea. Baliteke gaixotasun autonomikoaren ezaugarri kliniko eta biomarkatzaile hauek zehaztuz, baliteke entsegu kliniko zeinetara joango den erabakitzen laguntzea.

Michele Matarazzo doktorea: Ondo da, beraz, disfuntzio autonomikoaren markatzaileak erabiltzea entsegu klinikoak aberasteko eta, gaur egun oso-oso erabilitako medikuntza zehatzaren kontzeptu ospetsu eta horretara bideratzen laguntzeko, paziente egokiarentzat tratamendu egokia aurkitzeko. 

Alison Yarnall doktorea: Bai, bai.

Abhimanyu Mahajan doktorea: Puntu bat gehi al dezaket horri?

Michele Matarazzo doktorea: Noski, Abhi.

Abhimanyu Mahajan doktorea: Bai, uste dut entsegu klinikoak aberastea dela bide zuzena, baina esango nuke orain badakigula disfuntzio autonomiko goiztiarra fenotipo-bihurketa azkarragoarekin lotuta dagoela, morbiditate handiagoarekin, biziraupen txikiagoarekin eta agian arrisku kognitibo handiagoarekin lotuta dagoela. Emaitza gisa zama autonomikoa erabiltzen ez badugu ere [00:32:00], ez dugu zama autonomikoa erabiltzen entsegu klinikoak aberasteko. Uste dut oso garrantzitsua dela lagina estratifikatzea entsegu klinikoetan, datu normatibotzat hartzen duguna, progresio-abiadurari eta horrelako gauzei dagokienez, oso desberdina baita disfuntzio autonomikoa dutenentzat.

Eta dosi-erantzun erlazioa da. Adibidez, porrot autonomiko hutsean, aurten UCL-tik argitaratu zen 10 urteko behaketa-kohortea, 281 paziente. Beraz, ez da kohorte txikia. Hipotentsio ortostatikoaren larritasun-maila hilkortasunerako, biziraupenerako eta progresio-abiadurarako arrisku-faktoreetako bat izan zen.

Beraz, garrantzitsua da faktore hauek kontuan hartzea, ikerketa hauetan parte hartu duen paziente arruntaren datu normalak edo normatiboak zeintzuk diren ulertzeko. Uste dut puntu garrantzitsua dela hori ulertzea.

Bestela, gaixotasunen aldaketa ulertzeko, adibidez, askotan grafikoak alderatzen ditugu eta denborari begiratzen diogu [00:33:00] hutsunea betetzeko, ezta? Eta hori aldatzen bada zama autonomikoaren presentziagatik, orduan uste dut kontuan hartu behar dela.

Michele Matarazzo doktorea: Beraz, markatzaile hauen balio prediktiboei buruz dugun ezagutza erabiltzea eta entsegu klinikoen emaitzen analisian sartzea. Uste dut oso interesgarria izango litzatekeela. Mila esker. Elkarrizketa oso interesgarria eta harrigarria izan dugu, beraz, benetan eskerrak eman nahi dizkizuet.

Amaitu aurretik, azken galdera bat egin nahi dizuet, galdera bera hiruroi. Eta berriro ere, Davidekin hasiko naiz. Zer iruditzen zaizu edo zer ikusten duzu ikerketaren lehentasun nagusia dela arlo honetan datozen 5-10 urteetan?

David Goldstein doktorea: Biomarkatzaile preklinikoak identifikatzea.

Kontzeptua da gaixotasun prodromikoa izan arren, kalte oso zabala dagoela dagoeneko. Disfuntzio kognitibo bat garatzen baduzu, diagnostikatu gabeko parkinsonismoa garatzen baduzu, horrelako gauzak. Uste dut etorkizunerako itxaropena [00:34:00] gaixotasun-prozesua identifikatzea dela pertsonak sintomak izan aurretik. Eta helburua ez da gaixotasun sintomatikoaren aldia luzatzea. Alderantzizkoa da. Helburua gaixotasun sintomatikoaren agerpena atzeratzea da. Denak hilko dira.

Baina osasun-iraupena bizitza jakin baterako luzatu ahal izatea litzateke gizarte-helburua. 

Michele Matarazzo doktorea: Perfektua. Eskerrik asko. Orain, Alison, zein da zure ikerketa-lehentasun nagusia arlo honetan datozen bost edo hamar urteetan?

Alison Yarnall doktorea: Uste dut garrantzitsua dela tratatzen zailak diren sintoma autonomiko hauen kudeaketa. Gaur egungo ebidentzia-oinarrian nahiko baliogabea dago, eta askotan bizi-kalitatean narriadura nabarmena da. Beraz, hori izango litzateke nire ikerketa-lehentasun nagusia.

Michele Matarazzo doktorea: Bikain, Abhi.

Abhimanyu Mahajan doktorea: Uste dut niretzat, hurrengo bost-10 urteetan, klinikara etortzen den sinukleinopatia duen paziente bakoitzaren zama autonomikoaren harrapaketa egokia egin beharko litzatekeela, [00:35:00] paziente prodromiko bat, PD goiztiarra, DLB berantiarra izan, betiere behar bezala harrapatzen eta sintoma horiek tratatzen badituzu, ez bakarrik sintoma horien eraginagatik, baizik eta, eta hau zeruan dagoen irudi bat da etorkizunean lotutako sintomak saihesteko. Uste dut hori izango litzatekeela nire lehentasun nagusia. Zehazki, uste dut narriadura kognitiboari aurre egiteko, ez dugula nahikoa gauza gure arsenalean.

Eta uste dut zama autonomikoa, zama autonomiko kardiobaskularra, gauza horietako bat dela. Gure aurrean dago. Lan hobea egin behar dugu kognizioan hobekuntza bat dakarren esku-hartze bat erakusteko. Korrelazio-ikerketetatik ondoriozta dezakegunaz gain, niretzat hori da handiena.

Michele Matarazzo doktorea: Eztabaida benetan liluragarria izan da hau, beraz, orain eskerrak eman nahi dizkizuet hiruroi. Eskerrik asko, David. Eskerrik asko, Abhi. Eskerrik asko, Alison, gaur nirekin egoteagatik.

Alison Yarnall doktorea: Eskerrik asko ni izateagatik.

David Goldstein doktorea: Plazer bat da.

Michele Matarazzo doktorea: Eta eskerrak eman nahi dizkizuet, noski, zuei, Sephira Ryman-i eta MDSko Gai Zientifikoen Batzordeari [00:36:00] atal hau moldatzen laguntzeagatik. Gogorarazteko, eztabaida blog-sarrera gisa ere argitaratuko da MDSren webgunean, Sephirak prestatu eta editatuta.

Eta atal hau gustatu bazaizu, ez ahaztu MDS podcastera harpidetzea ere. Eta eskerrik asko entzuteagatik guztioi.