Parkinson gaixotasunaren 2015eko MDS diagnostiko klinikoaren irizpideak berrikustea

Eta gaur gurekin ditugu bi egile. Susan Fox dugu, Torontoko Unibertsitateko Mendebaldeko Ospitaletik, eta Claudia Trenkwalder, Kasselgo Paracelsus-Elena Ospitaletik eta Goettingengo (Alemania) Unibertsitate Medikuntza Zentrotik. Mila esker Susan eta Claudia gaur gurekin bat egiteagatik.

Susan Fox doktorea: Pozten naiz hemen egoteaz.[00:01:00] 

Claudia Trenkwalder irakaslea: Bai.

Eduardo de Pablo-Fernández doktorea: Artikuluari buruz xehetasun gehiago ematen hasi aurretik, MDSk argitaratutako irizpide diagnostiko klinikoei buruz hitz egingo dugu. Sinetsi edo ez, hamarkada bat baino gehiago igaro da argitaratu zirenetik eta adituen diagnostiko klinikoa oinarritzen ari dira. Horretarako, azterketan Parkinson sindromearen erakustaldia eskatzen dute, eta gero bazterketa irizpideen, seinale gorien eta ezaugarri lagungarrien konbinazio desberdin bat. Eta konbinazioaren arabera, bi kategoria definitzen dira: klinikoki finkatutako Parkinson gaixotasuna eta klinikoki probablea. Nondik dator irizpide diagnostiko horiek berrikusteko ideia hau? Nola uste duzu hobetu daitekeela hau?

Edo zeintzuk dira egungo diagnostiko irizpideen gabeziak?

Claudia Trenkwalder irakaslea: Beraz, agian, aurrekari eta historia honekin has naiteke, eta MDSn nire presidentetzan hasi nintzen, eta ikusi genuen irizpide hauek [00:02:00] hainbat urtez daudela eta erabiltzen direla, baina beste batzuek oraindik ere Erresuma Batuko Garun Bankuko irizpideak erabiltzen dituzte. Eta ba al dago irizpide hauetan hobetu dezakegun zerbait? Eta uste dut oso onak direla, oso zehatzak. Baina batzuetan denbora asko eskatzen du, baita neurologoentzat eta batez ere entsegu klinikoen egileentzat ere, irizpide laguntzaile asko, bazterketa absolutuko irizpideak, bandera gorriak aztertzen badituzu, eta esan berri duzun bezala, orekatu egin behar dituzu. Nahiz eta ez dagoen idatzita nola orekatu behar den. Konbinazio asko gerta daitezke, eta beraz, pentsatu genuen biomarkatzaileen eta genetikaren ezagutza berri eta gero eta handiagoarekin, irizpide hauetan sartzen ez dena, agian hobetu litekeela. Baina [00:03:00] honen guztiaren lehen urratsa beti da horiek aztertzea eta datuekin alderatzea. Eta Jean-Martin Charcot-engana pixka bat atzera eginez, Charcot izan zen neuropatologia eta sintoma klinikoak aztertu eta XIX. mendean alderatu zituen lehena.

Eta bera izan zen Parkinson gaixotasunerako paralysis agitans terminoa baztertu zuena, pazienteak ez baitziren nahitaez paralizatuta egoten edo ez zuten dardararik izaten dardararik ez bazuten, eta gaixotasuna birdefinitu eta maladie de parkinson izena defendatu zuen, hau da, Parkinson gaixotasuna. Beraz, uste dut lehena izan zela.

Salpêtrière-n Parkinson gaixo asko aztertu zituen [00:04:00], eta neuropatologia ere aztertu zuen, eta gero gaixotasuna definitu zuen eta oraindik ere oinarrizko sintomak erabiltzen ditugunak definitu zituen: zurruntasuna, bradikinesia eta, agian, dardara. Eta dardara esklerosi anizkoitzeko dardaratik ere bereizi zuen.

Beraz, uste dut oso lagungarria izan zela neuropatologia eta sintoma klinikoak aztertzea, eta MDS irizpideak adituen adostasuna eta literaturaren berrikuspena erabiliz ezarri zirela, baina ez neuropatologia. Uste genuen lehen urratsa elementu asko aztertzea izango zela, eta hauek sei elementu baino gehiago dira 10 eta 11ri buruzko bazterketa eta bandera gorriak [00:05:00] aldekoak. Zenbaterainoko baliozkoak dira elementu hauek? Datuak aurki ditzakegu frogatzeko? Edo agian baztertzeko edo aldatzeko. Eta horregatik sortu zen ideia hau eta MDSn eztabaidatu genuen eta azkenean Parkinson gaixotasunerako MDS irizpideen batzorde ad hoc bat sortzea adostu zen. Eta proiektuaren helburua hasierako adierazpen bat garatzea zen, egungo irizpideen kritika bat egiteko.

Azaldu arloaren beharrak, agian biologia eta genetika ere sartuz hurrengo urratsean, eta proposatu aurrera egiteko bidea nolakoa izan litekeen. Eta uste dut hori izan zela artikuluaren testuingurua eta gero [00:06:00] lana neuropatologiarekin hasi zen eta MDS batzordeek beti egokitu zitzaigun genero eta geografiaren arteko oreka, eta uste dut nahasketa ona eta benetako aditu batzorde bat genuela eta, beraz, lana nahiko giro eraginkorrean egin genezakeela uste dut.

Eduardo de Pablo-Fernández doktorea: Eta orain arte lan izugarria egin duzu. Beraz, artikulu honetarako eskuragarri dauden ikerketa patologiko guztiak berrikusi dituzu, Parkinson gaixotasunaren diagnostiko baieztatua duten ikerketa patologiko klinikoak, Parkinsonismo atipikoa duten pazienteak barne. Datu kopuru izugarri honetan, MDS irizpideak eskuragarri dagoen informazio klinikoarekin aplikatzen saiatzen zara. Beraz, nola aurkitu zenuen irizpideen atzera begirako aplikazioarekin erronka bat izan zela? Zeintzuk izan ziren metodo honen erronkak eta nola eragiten du emaitzen zure [00:07:00] interpretazioan?

Metodoei buruz pixka bat gehiago zabaldu ahal baduzu.

Susan Fox doktorea: Bai. Agian nik hartuko nuke hori. Bai. Uste dut benetan egiten saiatzen ari ginena aipatu dituzun irizpide bakoitza aztertzea zela, irizpide lagungarriak, bazterketa absolutuko irizpideak eta bandera gorriak banan-banan. Eta baieztapen patologikoa izan genuenean hauek mantendu ziren ala ez baieztatzeko, badakigu aurreko ikerketek, zuk idatzi dituzun ikerketek barne, irizpide orokorrak aztertu zituztela. Baina benetan ateratzen saiatzen ari ginena irizpide indibidualak eta zein erabilgarriak ziren izan ziren. Eta uste dut hor aurkitu genituela zailtasun batzuk, oztopoak irizpideen hitz zorrotzak atera genituen artikuluekin aplikatzeko orduan.

Eta uste dut erronka nagusietako batzuk hitz oso zehatzak zirela. Adibidez, bandera gorriaren barruan oso zehatza zen denbora-tartea [00:08:00]. Beraz, adibidez, ibiltzeko urritasunaren progresio azkarra gurpil-aulkian egotea gaixotasuna hasi eta bost urteren buruan, hipertentsio ortostatiko larria lehen bost urteetan.

Eta horietako batzuk denbora-tarte zehatz batekin lotuta zeuden, eta askotan ez ziren datu klinikoetan jasotzen. Beraz, oso zehatza izatea zaildu egiten zen. Beste zailtasuna laguntza-irizpideetan zegoen, esango nuke definizioak dopaminergiko terapiari erantzun onuragarri argi eta nabarmena dioenean.

Beraz, zer esan nahi dugu argi eta dramatikoarekin? Uste dut hemen zailtasunak daudela. Kliniko gisa badakigu zer esan nahi dugun, baina hau testuinguru zorrotzago batean aplikatzen saiatzen garenean, erronka bihurtzen da. Era berean, mugimendu-gorabeherekin, zalantzarik gabeko eta markatutako ON/OFF dosiaren amaiera aurreikusgarria desagertzen ari da.

Beraz, hau askotan ez zegoen argi definituta, beraz, ahal genuen onena egin behar izan genuen definizio klinikoen barruan [00:09:00]. Beraz, hauek izan ziren, uste dut, metodologiari dagokionez aurkitu genituen erronka nagusietako batzuk, hau da, atzera begirako kasu-serieei irizpideak aplikatzea, kasu patologikoki baieztatuetan zenbaterainoko baliozkoak ziren zehazten saiatzeko.

Eduardo de Pablo-Fernández doktorea: Bikain. Eta, oro har, banakako elementuek baliozkotze honi eusten diotela erakutsi dute. Parkinson taldean nabarmenago daude beste diagnostiko alternatiboekin alderatuta. Baina emaitzak laburbildu behar badituzu, MDS irizpideen zein elementu hobetu litezke? Ondorio nagusien laburpena eman diezagukezu?

Susan Fox doktorea: Bai. Beraz, uste dut, berriro ere, banakako elementuak hartuz, eta hori zen gure helburua hemen. Beraz, laguntza-irizpideei buruz pentsatzen badugu, hobekien eutsi zuena levodopa erantzuna izan zen. Aipatu berri ditudan oharpenen barruan. [00:10:00] Anosmia edo hiposmia ere sintoma oso espezifikoa zen, nahiz eta ez zegoen datu gehiegirik Parkinson atipikoari buruz.

2015eko irizpideen barruan kendu zitezkeen gauzak MIBG-spect ziren, non, egia esan, ez genuen aurkitu ikerketa honekin korrelazio kliniko patologikorik jakinarazi zuen ikerketarik. Beraz, agian, soberan geratuko litzateke, geroago biomarkatzaile gehiagori buruz hitz egin dezakegu, baina, jakina, 2015eko irizpideetan sartutako hasierako biomarkatzaile bat da.

Bazterketa absolutuko irizpideei erreparatuta, uste dut batzuk erabilgarriak izan daitezkeela. Ez da litekeena Parkinson gaixotasuna duen paziente bat zure aurrean eserita izatea zerebeloaren zantzuak baditu, levodopa dosi handi bati erantzunik ez badu eta DaT-SPECT irudi presinaptiko normala badu.

Beraz, horiek guztiek Parkinson gaixotasuna baztertuko lukete, eta uste dut horiek baliagarriak izan zirela bazterketa absoluturako [00:11:00] irizpideak. Kategoria horren barruan agian zailagoa iruditu zitzaigun aldaera konduktualaren dementzia frontotenporalaren aldaketa kognitibo frontalen deskribapena. Hau, berriro ere, sintoma oso ez-espezifikoa izan zen, hainbat serietan deskribatu dena, baina nahiko lausoa eta agian definizio hobea behar duena.

Beste kasua, non inork ez zuen inoiz benetan jakinarazi serie klinikoetan, Parkinsonen ezaugarriak beheko gorputz-adarretan bakarrik agertu zirela hiru urte baino gehiagoz. Agian jendeak bilatzen duen sintoma oso zehatza da eta agian ez zen nahitaez dokumentatu guk ateratako serieetan.

Eta azkenik, seinale gorrien artean, uste dut kontuan hartu beharreko seinale gorri erabilgarri batzuk. Beste diagnostiko bat, Parkinson gaixotasuna ez dena, inspirazio-marraskaria izan zen, MSA-n argi eta garbi ikusi zena. Genitourinarioko gernu-arazoak, ohikoagoak MSA PSP-n, eta gero bulbar sintomak, berriro ere, ohikoagoak PSP-n [00:12:00] MSA-n.

Beraz, hiru horiek nahiko erabilgarriak dirudite. Uste dut bat dela, ziurrenik lausoena delako, eta ez dugulako horri buruzko ikerketarik aurkitu, beste sintoma ez-motor ohikoen gabezia izan zela, gaixotasunak bost urteko iraupena izan arren. Badakigu zein ohikoak diren sintoma ez-motorrak Parkinson gaixotasunean eta ziurrenik Parkinson atipikoaren barruan ere, baina azpikategoria horretan ez zegoen benetako informazio klinikorik. Beraz, agian hobeto definitu beharko litzateke edo agian kendu ere, MDS irizpideen barruan erabilgarria izango ez bada.

Eduardo de Pablo-Fernández doktorea: Beraz, honetatik ondorioztatzen dut elementu batzuk kendu edo sinplifikatu daitezkeela, eta diagnostiko-irizpideak praktika klinikoan aplikatzeko errazagoak izan daitezen. Baina uste dut zaila dela, esan duzun bezala, definizioan zehatza izatea, terminoa irizpide kliniko batzuk zehaztasunez adierazteko, eta zaila dela oreka hori mantentzea.

Gainera, [00:13:00] elementuak banan-banan aztertzen dituzunean, gutxi batzuk baino ez dira erabat diagnostikagarriak izan daitezkeenak edo Parkinson gaixotasuna baztertu edo baztertu dezaketenak. Beraz, uste dut oso zaila dela MDS irizpideak optimizatzea. Batzuek argudiatuko dute metodo klinikoekin diagnostiko zehaztasunaren mugara iritsi garela.

Ez dakit nola aurrera eramateko asmoa duzun hau, edo nola uste duzu praktikan ezar daitekeela, nola egingo dituzun aldaketa horiek MDS irizpideetan modu praktikoan, praktika klinikoan erraz erabil daitezen.

Claudia Trenkwalder irakaslea: Agian zerbait gehi diezaioket honi, oraindik ez baitugu kopatologiaz hitz egin. Eta oso erabilgarria izan zen gure taldean patologoak izatea Gabor Kovacsekin. Eta datuetatik ere, asko ikasi genuen kohorte horietako askok kopatologia zutela eta Parkinson gaixotasunaren antzeko seinale asko, baina subjektu berean taupatiaren seinaleak ere izan daitezkeela. Eta klinikan gogoratzen badut, galdera asko genituen, askotan, benetako Parkinson gaixotasuna duen paziente bat al da edo taupatia garatu dezake? Eta honen irtenbidea paziente zail horietako batzuetan egon daiteke, biak dituztelako edo kopatologia bat garatzen dutelako. Eta uste dut hau gure klinikoei ere eman behar diegun mezua dela, eta horrek irizpide klinikoak bereziki zailtzen ditu.

Eta galdera da, benetan zehaztapenaren bila joan beharko genuke, eta are gehiago eta zehaztapen gehiago, paziente batzuengan hori ez bada helburua. [00:15:00] Bi patologia kontuan hartu behar ditugu, beraz, elementu gutxiago eta gutxiago aukeratuko nituzke. Susanek esan berri duen bezala, ezabatu elementu batzuk, aukeratu benetan zailak, Parkinson gaixotasuna duten pazienteen ataxia bezala.

Hau ia ez da existitzen. Eta gero beti pentsatu kopatologian. Agian gehitu elementu bat, balizko kopatologia honelako zerbaitengatik. Beraz, mantendu irekita, gaixotasunaren progresioak bakarrik erakutsiko baitu benetako forma eta, eta gero, hurrengo urratsean, hau eztabaidatu beharreko zerbait da, maila zabalagoan eta neurozientziako gure aditu batzuekin, irizpide biologikoak [00:16:00] eta genetika barne hartzeko.

Eta uste dut MDS diagnostiko irizpideak 10 urte baino gehiago igaro direla eta, eta azken bost urteetan alfa sinukleina RT-QuiC probei eta SAA sinukleina agregazio probei buruz dugun ezagutza gero eta handiagoa dela. Gutxienez pentsatu behar dugu nola integratu ditzakegun hainbeste informazio tekniko eta laborategiko irizpide erabilgarri batzuetan.

Baliteke leku guztietan, herrialde guztietako gune guztietan ez egotea eskuragarri, baina eskuragarri badago, informazio baliagarria gehi dezake. Eta uste dut irizpide berriak integratu behar direla, ez bakarrik klinikakoak. Eta MDS diagnostiko irizpideetan ere, usaimena aipatzen den lekuetan, medikuntza nuklearra aipatzen da, [00:17:00] beraz, hasiera bat da dagoeneko, baina baliteke hori luzatu behar izatea.

Eduardo de Pablo-Fernández doktorea: Beraz, uste dut irizpideen bilakaeraren isla dela. Nola bihurtzen diren ikerketa horietako batzuk zaharkituta edo ez diren asko erabiltzen praktika klinikoan, eta nola lagun dezaketen beste biomarkatzaile edo beste proba batzuek. Kopatologia hauen proposamen bat. Uste dut hori dela, oro har, ikerketa patologiko klinikoen mugetako bat, orain oso kontziente garela Parkinson gaixotasunean eta beste nahasmendu neurodegeneratibo batzuetan kopatologia horien prebalentziaz. Baina ziurrenik ez zen horrela izango duela hamarkada batzuk. Eta ikerketa horietako batzuek ez zuten xehetasunez ebaluatu patologo gehigarrien presentzia. Uste dut, Claudia, ziurrenik pixka bat eztabaidatu zenuela honi buruz, baina hori zen nire hurrengo galdera.

Nola egokitzen dituzu irizpide kliniko hauek Parkinson gaixotasunaren definizio zabalagoarekin, duela gutxi proposatutako definizio biologikoekin, eta ez bakarrik biomarkatzaileekin, baita lehenago eztabaidatu dugun bezala [00:18:00] irudi-markatzaileekin, genetikarekin eta abar ere? Ez dakit Susan, eztabaidari zerbait gehitzeko duzun.

Zein dira zure pentsamenduak?

Susan Fox doktorea: Bai. Uste dut hemen aurkitu duguna dela 2015ean MDS irizpideen adituek emandako definizioek gehienbat baieztatu dutela baieztapen patologikoarekin aurkitutakoak. Beraz, uste dut definizio kliniko hauek, oro har, eusten ari direla, beraz, uste dut egiten ari garena erabiltzen jarraitzen dugula.

Baina Claudiak aipatu bezala eta aurrera begira, noski, metodologia modernoekin findu behar da, Parkinson gaixotasuna duen paziente bat diagnostikatzeko dugun gaitasuna hobetzen jarraituko dutelakoan, batez ere irudien proteomikan garatzen ari garen biomarkatzaile anitz erabiliz eta, noski, genetika barne hartuta.

Kopatologiaren zatia funtsezkoa da, dudarik gabe. Eta uste dut hemendik ateratzen dudan beste ikasgai bat dela oraindik ere serie patologiko klinikoak egiten jarraitu behar dugula. [00:19:00] Ikerketaren zati hori, gure arreta klinikoaren zati bat, nahi baduzu, aurrerantzean jarraitu behar dugu eta patologia anitzeko paziente hauetan zentratu.

Eta nola fintzen du horrek gure diagnostiko klinikoa? Baina uste dut honetatik ateratzen dudan ondorioa dela irizpideak, oro har, balio dutela Parkinson gaixotasuna duen paziente bat diagnostikatzeko. Baina, jakina, aurrera begira hau fintzea izango da biomarkatzaileen hobekuntza moderno eta jarraituekin egingo duguna.

Eduardo de Pablo-Fernández doktorea: Zaila da, zalantzarik gabe, egitea. Baina uste dut baikorra dela azterketa patologiko klinikoei erreparatzen diegunean, diagnostikoaren zehaztasunari erreparatzen diogunean, adituen diagnostikoa oraindik ere zerrendaren goialdean dagoela, baina esan duzun bezala, pentsatzeko prozesu hori hitzez itzultzea batzuetan zaila da.

Baina uste dut emaitza hauen sinplifikazio bat eta garapen berrietan oinarritutako eguneratze bat oso erabilgarria izango dela praktika klinikoan eta ikerketa klinikoan. [00:20:00] Ez dakit eztabaidari zerbait gehitzeko baduzuen. Zeintzuk dira MDS-n zeregin honetarako planak, aurrera egiteko hurrengo urratsak?

Claudia Trenkwalder irakaslea: Beraz, uste dut hurrengo urratsak MDSren parte direla, eta gero lantalde edo batzorde berria aztertzea, azkenean MDS irizpideen bertsio sinplifikatua ezartzeko aginduarekin. Eta denok dakigunez, mediku askok baiezko MDS irizpideak markatzen dituzte, baina ez dituzte inoiz elementu guztiak egiaztatzen, denbora gehiegi eskatzen duelako.

Beraz, nahiago nuke benetan zintzotasunez egiaztatutako irizpideak izatea eta agian sinpleak izatea. Agian ez hain zehatzak, baina zenbateraino izan gaitezke zehatzak? Eta Susanek esan bezala, [00:21:00] beste teknika batzuk, biologia, genetika gehitzen baditugu, honek lagun dezake. Baina esperientzia honetan zehar denok ikasten dugu zein garrantzitsua den neuropatologia eta aditu gisa ideia eta iritzi asko ditugula, baina azkenean, garunari dagokionez, istorioa desberdina izan daiteke.

Eduardo de Pablo-Fernández doktorea: Guztiz funtsezkoa da. Nik esaten dut agian pixka bat alboratuta nagoela, baina bai, zalantzarik gabe, ikerketa patologiko klinikoa baliabide oso baliotsua da diagnostiko klinikoari dagokionez. Mila esker Susan eta Claudia gaurko eztabaidagatik. Eta mila esker entzuleei.

Parkinson's Disease Journal aldizkarian artikulu osoa irakurtzera animatzen zaituztet guztioi, eta oraingoz agur. [00:22:00]